MOLNUPIRAVIR – NIỀM TIN, HY VỌNG VÀ SỰ THẬT

CLB Sinh Viên Dược Lâm Sàng


Chào mọi người! Cũng một thời gian rồi không gặp nhau hi vọng tất cả vẫn ổn. 

Trong tuần qua, Molnupiravir có lẽ là từ khóa đứng top lượt tìm kiếm khi xuất hiện ngập tràn ở khắp các trang truyền thông, báo đài, diễn đàn khoa học, group lớn…với nhiều lời ca tụng có cánh bên cạnh những ý kiến ngờ vực. Vậy thực hư ra sao, CPC xin mời mọi người cùng điểm qua một vài thông tin xoay quanh loại thuốc này.

Thuốc này được phát triển bởi công ty phát triển thuốc DRIVE của Đại Học Emory ở Mĩ. Vào tháng 1-2020, được chuyển giao qua cho một công ty có trụ sở tại Miami là Ridgeback Biotherapeutics. Công ty này sau đó kết hợp với hãng Merck&Co đồng phát triển và được cấp bằng sáng chế dưới tên là EIDD-2801. Khi bước vào các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, thuốc lấy tên mới là MK-4482.

Ngược dòng thời gian, vào những năm đầu thế kỉ XXI, khi các nhà khoa học đã nghiên cứu ra hợp chất EIDD-1931 cho thấy tác dụng trên các loại virus viêm gan C, virus cúm, SARS và MERS ở tế bào người và chuột. Nhưng do không hấp thu tốt và nhận thấy những nguy cơ gây đột biến ở tế bào chủ, thử nghiệm đã không tiếp tục. Cho đến năm 2013 khi Cơ Quan Phòng Vệ Giảm Thiểu Nguy Cơ (DTRA) thuộc Bộ Quốc Phòng Hoa Kỳ đề nghị nghiên cứu để tìm thuốc chống bệnh Viêm Não Virus Venezuela (VEEV), các nhà khoa học đã lật lại hồ sơ của EIDD-1931. Và bằng việc thay đổi một số cấu trúc hóa học đã khắc phục được nhược điểm hấp thu và tạo ra EIDD-2801, chính là Molnupiravir sau này. Khi thử nghiệm lại và đang trong quá trình nộp hồ sơ để xin chấp nhận điều trị cúm thì đại dịch xảy đến và mọi nguồn lực đều chuyển sang thử nghiệm trên SAR-CoV-2.

Xét qua cấu trúc của Molnupiravir thì đây là một prodrug của ribonucleoside analog: β-D-N4-hydroxycytidine (NHC). Khi vào cơ thể, nhóm 5′-O-isobutyryl trong cấu trúc được chuyển đổi nhanh chóng trong huyết tương thành nhóm hydroxyl tạo NHC, sau đó phân bố vào nhiều mô khác nhau và chuyển thành dạng 5′-triphosphate (NHC-TP) có hoạt tính thông qua enzyme kinase [1]. Do có cấu trúc tương tự cytidine, NHC-TP đóng vai trò như một cơ chất cạnh tranh với các nucleotide khác gây sai lệch hoạt động dịch mã của RNA-dependent RNA polymerase (RdRp), một enzyme đóng vai trò tối quan trọng trong quá trình nhân lên của virus. Và khi NHC-TP  gắn vào RNA mới tạo thành sẽ tạo ra thảm họa lỗi virus (viral error catastrophe); một khái niệm về việc tăng tỷ lệ đột biến của virus vượt quá ngưỡng có thể dung nạp được về mặt sinh học, dẫn đến suy giảm khả năng hoạt động của virus khiến chúng dễ bị tiêu diệt [1], [2], [3]. Ngoài ra, Molnupiravir còn cho thấy tác dụng ngăn chặn quá trình sửa bản nháp (proofreading) của SAR-CoV-2 [3]; một quá trình sửa lỗi sao chép và phiên mã tân tiến mà SAR-CoV-2 sở hữu và là một trong những nguyên nhân lớn khiến vấn đề phát triển thuốc gặp nhiều khó khăn.

Bên cạnh đó, dễ thấy đây là một thuốc thuộc nhóm SMD (small molecule drug), do đó có thể dự đoán về các đặc tính dược động học cũng như quá trình tổng hợp sản xuất sẽ có phần dễ dàng hơn. Thật vậy, khác với đa phần các phương pháp được chấp nhận điều trị COVID-19 hiện nay như Remdesivir hay Tocilizumab phải sử dụng đường tĩnh mạch, Molnupiravir được sử dụng bằng đường uống và có thể được tổng hợp từ citidine chỉ qua 2 bước [4] và đang bước vào giai đoạn thử nghiệm phase III với các kết quả nghiên cứu tiền lâm sàng, lâm sàng trước đó đều rất triển vọng [5], [6]. Mới đây, hãng dược generic lớn của Ấn Độ Hetero cũng thông báo các dữ liệu phase III khả quan trong nghiên cứu lâm sàng nhãn mở về loại thuốc này và đã gửi lên cho Tổng cục Kiểm soát thuốc Ấn Độ (DCGI) nhằm tìm kiếm sự chấp thuận để thương mại hóa, thông qua thỏa thuận cấp phép tự nguyện (voluntary license agreement) với hãng Merck hồi cuối tháng 4 [7] trong bối cảnh Quốc gia này đang phải vật lộn trong cuộc chiến COVID-19 với hàng chục ngàn ca nhiễm mỗi ngày.

Tuy nhiên, dưới góc nhìn soi xét một chút có thể thấy: Dạng cấu trúc và cơ chế tác dụng của Molnupiravir là không mới so với các thuốc kháng virus khác cũng đã và đang được thử nghiệm trong điều trị SARS-CoV-2 hiện nay như: Remdesivir (đã được FDA chấp thuận, tuy nhiên hiệu quả vẫn chưa thực sự thuyết phục [8]) hay Favipiravir (đã có nhiều nghiên cứu nhưng chưa cho thấy lợi ích đáng kể [9]). Và thuốc tác động lên virus bằng cách thay đổi kết quả của các RNA được nhân bản, nên cũng có những lo ngại về khả năng biến đổi di truyền cơ thể [10]. Bên cạnh đó, cỡ mẫu của nghiên cứu ở giai đoạn thử nghiệm IIa không nhiều (chỉ khoảng vài chục người cho một nhóm) và đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhận ngoại viện với chỉ tiêu theo dõi ở đây là tải lượng virus chứ không phải tỉ lệ tử vong [5]. Cũng cần nhớ rằng có gần 50% thuốc thử nghiệm thất bại ở phase II/III, dù kết quả các giai đoạn trước rất hứa hẹn [11].

Những điều này làm dấy lên suy nghĩ về hiệu quả thực sự của loại thuốc này hay đây chỉ là một chiêu trò thổi phồng truyền thông thường gặp của các tập đoàn Dược phẩm hàng đầu?

Tuy nhiên, chúng ta có quyền hi vọng về những kết quả rộng mở sắp tới ở các giai đoạn thử nghiệm vẫn đang được tiến hành của loại thuốc này [12]. Và dù gì đi nữa, đây cũng là một tín hiệu khả quan trong công cuộc tìm kiếm các vũ khí hữu hiệu mới góp phần đưa cơn ác mộng COVID-19 nhanh chóng qua đi, bên cạnh cuộc chạy đua vaccine vẫn còn chưa đến hồi ngả ngũ…

Qua đây, CPC cũng xin nhắc nhở tất cả mọi người cần tiếp thu thông tin một cách có chọn lọc với dẫn chứng khoa học cụ thể, rõ ràng và tuyệt đối tránh việc tự ý mua các thuốc nghe phong phanh từ báo đài, người không có chuyên môn để về cất trữ, uống dự phòng đôi khi lại khiến tiền mất tật mang (như vụ việc Hydroxychloroquine những tháng trước hay dạo gần đây là Tylenol), đặc biệt trong thời buổi chúng ta đang phải đối mặt cùng lúc với hai đại dịch là COVID-19 và “đại dịch” thông tin giả, thông tin nhiễu, sai sự thật tràn lan như hiện nay.

Chúc sức khỏe và bình an!!

Nguồn tham khảo:

[1] Painter WP, Holman W, Bush JA, et al. Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Molnupiravir, a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent with Activity Against SARS-CoV-2. Antimicrob Agents Chemother 2021;65(5):e02428–20.

[2] Painter GR, Bowen RA, Bluemling GR, DeBergh J, Edpuganti V, Gruddanti PR, Guthrie DB, Hager M, Kuiper DL, Lockwood MA, Mitchell DG, Natchus MG, Sticher ZM, Kolykhalov AA. 2019. The prophylactic and therapeutic activity of a broadly active ribonucleoside analog in a murine model of intranasal Venezuelan equine encephalitis virus infection. Antiviral Res 171:104597.

[3] Agostini ML, Pruijssers AJ, Chappell JD, Gribble J, Lu X, Andres EL, Bluemling GR, Lockwood MA, Sheahan TP, Sims AC, Natchus MG, Saindane M, Kolykhalov AA, Painter GR, Baric RS, Denison MR. Small-Molecule Antiviral β-d-N4-Hydroxycytidine Inhibits a Proofreading-Intact Coronavirus with a High Genetic Barrier to Resistance. J Virol. 2019 Nov 26;93(24):e01348-19.

[4] Grace P. Ahlqvist, Catherine P. McGeough, Chris Senanayake, Joseph D. Armstrong, Ajay Yadaw, Sarabindu Roy, Saeed Ahmad, David R. Snead, and Timothy F. Jamison, ACS Omega 2021 6 (15), 10396-10402.

[5] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.17.21258639v1.full-text

[6] Painter WP, Holman W, Bush JA, Almazedi F, Malik H, Eraut NCJE, Morin MJ, Szewczyk LJ, Painter GR. 2021. Human safety, tolerability, and pharmacokinetics of molnupiravir, a novel broad-spectrum oral antiviral agent with activity against SARS-CoV-2. Antimicrob Agents Chemother 65:e02428-20.

[7] https://www.merck.com/news/merck-statement-on-clinical-data-for-molnupiravir-generated-by-voluntary-license-partners-in-india/

[8] Ohl ME, Miller DR, Lund BC, et al. Association of Remdesivir Treatment With Survival and Length of Hospital Stay Among US Veterans Hospitalized With COVID-19. JAMA Netw Open. 2021;4(7):e2114741.

[9] Hassanipour, S., Arab-Zozani, M., Amani, B. et al. The efficacy and safety of Favipiravir in treatment of COVID-19: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Sci Rep 11, 11022 (2021).

[10] Shuntai Zhou, Collin S Hill, Sanjay Sarkar, Longping V Tse, Blaide M D Woodburn, Raymond F Schinazi, Timothy P Sheahan, Ralph S Baric, Mark T Heise, Ronald Swanstrom, β-D-N4-hydroxycytidine Inhibits SARS-CoV-2 Through Lethal Mutagenesis But Is Also Mutagenic To Mammalian Cells, The Journal of Infectious Diseases, 2021;, jiab247.

[11] Takebe T, Imai R, Ono S. The Current Status of Drug Discovery and Development as Originated in United States Academia: The Influence of Industrial and Academic Collaboration on Drug Discovery and Development. Clin Transl Sci. 2018;11(6):597-606.

[12] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597

Bình luận